药物中间体化学（第二版） 下载 pdf 百度网盘 epub 免费 2025 电子书 mobi 在线

　　本书在第一版的基础上，以中间体为主线，在加强理论知识的同时，详细介绍了包括药物中间体合成设计、环合反应、硝化反应、磺化反应、酰化反应、加成反应、氧化反应、还原反应、缩合反应、氨解反应、烷基化反应、卤化反应、手性药物中间体合成以及药物中间体的分离与结构鉴定等内容，并重点介绍了化合物的新型合成方法与检测手段。具有较强的理论性、系统性、新颖性、实用性和先进性。

本书可作为高等院校有关专业的教材，适合大学生、研究生及教师阅读。也可供从事医药、农药、兽药及其中间体研究、设计、生产以及使用的有关科研、设计人员及工程技术人员参考。

1绪论

1.1药物中间体的概念及内涵

1.2药物中间体是精细化工的重要组成

部分

1.3药物中间体国外研究现状

1.3.1医药中间体国外发展现状与

发展趋势

1.3.2农药中间体国外发展现状与

发展趋势

1.4药物中间体国内发展现状

1.4.1药物中间体国内发展现状与情况

1.4.2农药中间体国内发展现状与情况

1.5药物中间体国内及研究方向

1.5.1医药中间体国内及研究方向

1.5.2农药中间体国内研究及发展方向

参考文献

2药物中间体的合成设计

2.1逆向合成路线设计及其技巧

2.1.1逆向合成法常用术语

2.1.2逆向切断的基本原则

2.1.3逆向切断技巧

2.1.4官能团的保护

2.1.5导向基的应用

2.2合成设计路线的评价标准

2.2.1原料和试剂的选择

2.2.2反应步数和反应总收率

2.2.3中间体的分离与稳定性

2.2.4反应设备要求

2.2.5安全度

2.2.6环境保护

2.3单官能团化合物的C—X键切断

设计

2.3.1羰基化合物RCOX的合成设计

2.3.2卤代烃、醚和硫醚的合成设计

2.3.3胺的合成设计

2.4双官能团化合物的C—X键切断

设计

2.4.11，1-双官能团化合物的C—X键

切断

2.4.21,2-双官能团化合物的C—X键

切断

2.4.31,3-双官能团化合物的C—X键

切断

2.5单官能团化合物的C—C键切断

设计

2.5.1醇的C—C键切断

2.5.2羰基化合物的C—C键切断

2.5.3烯烃的CC键切断

2.6双官能团化合物的C—C键切断

设计

2.6.1Diels-Alder反应

2.6.21,3-双官能团化合物和α,β-不饱和

羰基化合物的C—C键切断

2.6.31,5-双官能团化合物的C—C键

切断

2.6.41,2-双官能团化合物的C—C键

切断

2.6.51,4-双官能团化合物的C—C键

切断

2.6.61,6-双官能团化合物的合成

设计

参考文献

3环合反应

3.1概述

3.2形成六元碳环的环合反应

3.2.1Diels-Alder反应

3.2.2Robinson成环反应

3.2.3芳香族化合物的还原反应

3.2.4金属有机化合物催化的环化

反应

3.2.5取代苯分子内的Friedel-Crafts

反应

3.3形成吡咯衍生物的环合反应

3.3.1形成吡咯环的环合反应

3.3.2形成氢化吡咯环的环合反应

3.3.3形成环状四吡咯环的环合反应

3.3.4形成苯并吡咯环的环合反应

3.4形成唑类衍生物的环合反应

3.4.1形成唑环的环合反应

3.4.2形成氢化唑及其酮类化合物的

环合反应

3.4.3形成苯并单唑环的环合反应

3.5形成吡啶衍生物的环合反应

3.5.1形成吡啶及氢化吡啶环的

环合反应

3.5.2形成苯并吡啶环的环合反应

3.6形成含两个及两个以上杂原子的六元

杂环及其稠环体系的环合反应

3.6.1形成二嗪和苯并二嗪环的

环合反应

3.6.2形成嗪和噻嗪环的环合反应

3.6.3形成嘌呤和蝶啶环的环合反应

3.6.4形成三嗪环的环合反应

参考文献

4硝化反应

4.1概述

4.2硝化反应的类型

4.3芳烃及其硝化特征

4.3.1芳烃的芳香性

4.3.2芳烃的难硝化性

4.3.3芳烃的难氧化性

4.4硝化剂及其应用

4.4.1硝酸硝化剂

4.4.2硝硫混酸硝化剂

4.4.3硝酸-醋酐-醋酸或硝酸-醋酸

硝化剂

4.4.4超酸硝化剂

4.4.5其他硝化剂

4.5硝酰阳离子(NO+2)理论

4.5.1硝酰阳离子结构与光谱

4.5.2硝酰阳离子的生成反应

4.5.3硝酰阳离子与芳烃反应机理

4.5.4硝酰阳离子与芳烃的副反应

4.5.5硝酰阳离子与芳烃反应动力学

4.6芳烃的两相硝化

4.7芳烃区域选择性硝化（定向硝化）的

理论与技术

4.7.1芳烃区域选择性催化硝化（定向硝化）

国内外研究现状

4.7.2硝化反应选择性的定性解释

4.7.3芳烃选择性硝化反应中的前

线轨道理论

4.7.4甲苯的硝酸-离子交换树脂

选择性硝化

4.7.5分子筛在甲苯区域选择性硝化

中的应用研究

4.7.6固体酸催化剂在芳烃区域选择

性硝化中的应用研究

4.7.7分子印迹聚合物催化技术在芳烃

选择性NO2硝化中的应用

研究

4.7.8氟两相技术在芳烃选择性硝化

中的应用研究

4.8绿色硝化理论与技术

4.8.1绿色硝化的意义

4.8.2绿色硝化技术的现状与发展

4.8.3NO2-O3硝化芳烃的反应机理与

动力学研究

4.8.4NO2-O3在硝基氯苯绿色硝化中

的应用研究

4.8.5固体酸催化剂在硝基苯绿色

硝化中的应用研究

4.8.6原子经济性在硝基芳烃合成

中的应用

4.8.7绿色硝化理论与技术的新

进展

4.8.8N2O5绿色硝化反应研究

4.9结构与硝化反应活性

4.9.1单环化合物

4.9.2双环及多环化合物

4.9.3杂环芳香化合物

4.10硝化技术

4.10.1配酸技术

4.10.2硝化反应器设计及控制

4.10.3硝化过程计算机模拟的应用

参考文献

5磺化反应

5.1概述

5.1.1磺化与硫酸化反应及其重要性

5.1.2引入磺基的方法

5.2磺化及硫酸化反应基本原理

5.2.1磺化剂及硫酸化剂

5.2.2磺化及硫酸化反应历程及动

力学

5.2.3磺化及硫酸化影响因素

5.3磺化方法及硫酸化方法

5.3.1磺化方法

5.3.2硫酸化方法

5.4磺化产物的分离

5.4.1加水稀释法

5.4.2直接盐析法

5.4.3中和盐析法

5.4.4脱硫酸钙法

5.4.5萃取分离法

5.5磺化反应现状及进展

5.5.1苯衍生物的磺化

5.5.2萘及其衍生物的磺化

5.5.3蒽醌磺化

5.5.4脂肪烃的磺化

5.5.5三次采油用石油磺酸盐的制备

参考文献

6酰化反应

6.1O.酰化反应

6.1.1羧酸为酰化剂

6.1.2酸酐为酰化剂

6.1.3酰氯为酰化剂

6.1.4酯交换法

6.1.5烯酮法

6.1.6氮杂卡宾催化醛和醇的氧化

酯化反应

6.1.7O-酰化反应在羟基保护中的

应用

6.2N-酰化反应

6.2.1用羧酸为N-酰化剂

6.2.2用酸酐为N-酰化剂

6.2.3用酰氯为N-酰化剂

6.2.4胺与酯交换

6.2.5醛的氧化酰胺化反应

6.2.6用其他酰化剂的N-酰化

6.2.7N-酰化反应在氨基保护中的

应用

6.3C.酰化反应

6.3.1芳环上的C-酰化反应

6.3.2烯烃的C-酰化反应

6.3.3羰基化合物α-位的C-酰化反应

参考文献

7加成反应

7.1概述

7.2亲电加成反应

7.2.1卤素对碳-碳重键的亲电加

成反应

7.2.2卤化氢对碳-碳重键的亲电

加成反应

7.2.3顺式加成反应

7.2.4环加成反应

7.3亲核加成反应

7.3.1亲核加成反应的历程

7.3.2含未共用电子对物质对碳-氧

双键的亲核加成反应

7.3.3碳负离子对碳-氧双键的亲核

加成反应

7.3.4氢负离子对碳-氧双键的亲核

加成反应

7.3.5对其他重键的亲核加成反应

7.4自由基加成反应

7.4.1卤素和卤化氢对碳-碳重键的自由

基加成反应

7.4.2自由基加聚反应

参考文献

8还原反应

8.1概述

8.2催化氢化还原

8.2.1非均相催化氢化

8.2.2均相催化氢化反应

8.3金属还原

8.3.1溶解金属反应

8.3.2金属氢化物还原

8.3.3硼烷和二烷基硼烷

8.4其他还原试剂

8.4.1Wolff-Kishner还原法

8.4.2二酰亚胺还原法

8.4.3烷基氢化锡还原法

8.5氯代硝基苯催化氢化

8.5.1多相催化剂还原法

8.5.2均相催化剂还原

参考文献

9氧化反应

9.1概述

9.2催化氧化

9.3催化剂及催化反应

9.3.1金属和金属离子

9.3.2过渡金属氧化物及多氧金属簇

(杂多化合物)

9.3.3氧化还原分子筛

9.4化学氧化

9.4.1概况及类型

9.4.2无机金属元素化合物

9.4.3硝酸

9.4.4双氧水

9.4.5过氧酸的氧化反应

9.4.6其他氧化法

9.5芳香醛的控制氧化

9.5.1控制氧化合成苯甲醛的理

论基础

9.5.2Co(OAc)2/Mn(OAc)2/KBr

催化氧化

9.5.3NHPI催化氧化

9.5.4仿生催化氧化

参考文献

10缩合反应

10.1概述

10.2反应机理

10.2.1电子反应机理

10.2.2环加成反应机理

10.3脱水缩合

10.3.1醛胺缩合

10.3.2Mannich缩合

10.3.3醛酮缩合

10.3.4Perkin缩合

10.3.5Knoevenagel缩合

10.4脱醇缩合

10.4.1缩醛与胺及其衍生物缩合

10.4.2酯与胺及其衍生物缩合

10.4.3Claisen缩合

10.5脱卤化氢缩合

10.5.1Friedel.Crafts脱卤化氢缩合

10.5.2Ullmann脱卤化氢缩合

参考文献

11氨解反应

11.1氨解反应的基本原理

11.1.1脂肪族化合物氨解动力学

及反应历程

11.1.2芳香族化合物氨解动力学

及反应历程

11.2影响因素

11.2.1胺化剂

11.2.2卤化物的活性

11.2.3溶解度与搅拌

11.2.4温度

11.3氨解方法

11.3.1卤代烃氨解

11.3.2醇与酚的氨解

11.3.3硝基与磺基的氨解

11.3.4芳环上的直接氨解

11.3.5羰基化合物的氨解

11.4应用实例

11.4.1芳胺制备

11.4.2脂肪胺的制备

11.4.3环胺的制备

11.4.4其他胺类化合物的制备

参考文献

12烷基化反应

12.1概述

12.1.1烷基化反应及其重要性

12.1.2烷基化反应的类型

12.2烷基化反应的基本原理

12.2.1芳环上的C-烷基化反应

12.2.2N-烷基化反应

12.2.3O-烷基化反应

12.3相转移烷基化反应

12.3.1相转移催化C-烷基化

12.3.2相转移催化N-烷基化

12.3.3相转移催化O-烷基化

12.4典型烷基化生产工艺及烷基

化技术新发展

12.4.1长链烷基苯的生产

12.4.2异丙苯的生产

12.4.3分子筛催化剂在烷基化反

应中的应用

12.4.4离子液体在烷基化反应

中的应用

12.4.5微波促进的烷基化反应

参考文献

13卤化反应

13.1氟化反应

13.1.1氟原子的特殊生理活性

13.1.2亲电氟化

13.1.3三氟甲基化和二氟卡宾反应

13.1.4重氮化-氟化法

13.1.5张力杂环化合物的开环

氟化反应

13.1.6利用吸电子基团作为离去基团

的亲核氟化反应

13.1.7微波促进氟化反应

13.2氯化反应

13.2.1芳香环上的氯化反应

13.2.2芳香环侧链的氯化反应

13.2.3氯甲基化反应

13.2.4氯取代羟基的氯化反应

13.2.5烯烃加成氯化反应

13.2.6活泼亚甲基取代氯化反应

13.3溴化反应

13.4碘化反应

13.5卤素交换反应

参考文献

14手性药物中间体的合成

14.1手性药物简介

14.1.1手性的重要性

14.1.2大规模拆分制备手性药

物及中间体

14.1.3大规模不对称合成制备手性

药物及中间体

14.2天然手性原料

14.2.1氨基酸

14.2.2糖类化合物

14.2.3萜类化合物

14.2.4其他天然手性原料

14.3利用手性反应物的不对称合成

14.3.1手性底物诱导

14.3.2手性辅基诱导

14.4利用手性试剂的不对称合成

14.4.1手性硼试剂

14.4.2Corey试剂

14.4.3Davis氧杂吖丙啶

14.4.4手性过氧酮

14.4.5其他手性试剂

14.5手性有机小分子催化剂

14.5.1氨基酸及其衍生物

14.5.2肽

14.5.3生物碱

14.5.4手性磷酸

14.5.5Corey-Bakshi-Shibata唑

硼烷

14.6手性金属络合物催化剂

14.6.1手性过渡金属络合物催化的

不对称还原反应

14.6.2手性过渡金属络合物催化的

不对称氧化反应

14.6.3手性过渡金属络合物催化的

不对称C—C键生成反应

14.6.4手性非过渡金属Lewis

酸催化剂

14.7手性相转移催化剂

14.7.1奎宁锻翁盐

14.7.2联萘和联苯类手性锻翁盐

14.7.3冠醚类手性相转移催化剂

14.7.4Taddol醇及其衍生物

14.7.5手性salen络合物

14.7.6其他手性相转移催化剂

14.8生物催化下的不对称合成

14.8.1生物催化不对称有机合成

简介

14.8.2C—O键形成与水解反应

14.8.3C—N键形成与水解反应

14.8.4P—O键形成与水解反应

14.8.5生物催化C—C键形成

14.8.6生物催化还原反应

14.8.7生物催化氧化反应

参考文献

15典型药物中间体合成与工艺

15.1选择性硝化制造对硝基乙酰苯

胺新工艺研究

15.1.1概述

15.1.2乙酰苯胺硝化产物异构

体比例分析

15.1.3实验研究

15.1.4实验结果与讨论

15.1.5添加剂对乙酰苯胺硝化得率

和o/p值的影响

15.2氯苯的选择性绿色催化硝化

的工艺研究

15.2.1概述

15.2.2SO42-/ZrO2、SO42-/TiO2及其

复合物SO42-/ZrO2-TiO2催化

NO2硝化氯苯

15.2.3SO42-/WO3-ZrO2催化NO

硝化氯苯

15.2.4SO2-4/MoO3-ZrO

催化NO2硝化氯苯

15.3二氯氟苯合成新工艺

15.3.1概述

15.3.2二氯氟苯生产工艺

15.3.32，5-二氯硝基苯氟化的实验

研究

15.3.42，5-二氯硝基苯氟化实验

结果与讨论

15.4硝基苯甲醛的控制性氧

化新工艺研究

15.4.1概述

15.4.2邻硝基苯甲醛合成工艺研究

15.4.3强碱对反应的助催化作用

15.4.4邻硝基苯甲醛合成工艺的

发展

15.5氟代苯甲醛的控制性氧化及微

波氟化新技术研究

15.5.1概述

15.5.2对氯甲苯选择性氧化成对

氯苯甲醛的研究

15.5.3卤素交换法合成对氟苯甲醛

15.5.4微波作用下卤素交换制备

氟代苯甲醛

15.6二氨基吡啶的合成新工艺研究

15.6.1概述

15.6.2二氨基吡啶的合成工艺

15.6.3二氨基吡啶的合成实验

研究［50，51］

15.6.4二氨基吡啶的合成实验

结果与讨论

15.7哈格曼乙酯的合成研究

15.7.1概述

15.7.2哈格曼乙酯实验研究

15.7.3哈格曼乙酯实验结果与讨论

参考文献

16药物中间体分离与结构鉴定

16.1色谱分析技术

16.1.1气相色谱

16.1.2高效液相色谱

16.1.3离子色谱

16.1.4毛细管电泳

16.2元素分析技术

16.2.1元素分析

16.2.2相对分子质量测定

16.3光谱分析技术

16.3.1紫外-可见光谱

16.3.2红外光谱

16.3.3拉曼光谱

16.3.4核磁共振波谱

16.3.5X射线衍射法

16.3.6电感耦合等离子体发射光谱

16.4色谱联用技术

16.4.1质谱

16.4.2色谱联用

参考文献

　　吕春绪，南京理工大学，主任、教授、博导，吕春绪，教授，博士生导师，南京理工大学化学工程与技术一级学科及国家重点应用化学学科带头人，药物中间体重点实验室主任，我国含能材料学科领域著名学者、专家。

　　曾任南京理工大学副校长，现任国防科工委民爆行业专家委员会副主任委员、国防科工委民爆标准化技术委员会副主任委员、中国民爆行业协会副理事长、中国民爆学会主任委员等职。研究成果先后获国家科技进步二、三等奖、国家科技发明三等奖、部科技进步特等奖及中国十大发明金奖等多项奖励。国家有突出贡献的中青年专家、江苏省“333工程”第一层次专家，享受国家政府特殊津贴。

　　1965年毕业于炮兵工程学院。曾以高级访问学者身份赴瑞典斯德哥尔摩大学合作研究。主要研究方向是炸药及药物中间体的设计合成与工艺和表面活性剂合成与应用，特别注重选择性及绿色硝化等有机合成方法的研究。他提出的硝酸铵自敏化理论是膨化硝铵炸药发明点的核心。该技术被列为*重大科技成果推广项目，已在全国80多个工厂推广使用。创造性地提出了硝酰阳离子（NO2+）理论并撰写专著。培养博士及硕士研究生100多名，发表论文约300篇，其中被SCI、EI 及ISTP收录130篇，出版专著教材16部。

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　　本书自第一版（2008年）出版以来，一直被全国药物中间体教育、科研单位和生产企业作为重要的教学和科研用书，得到许多读者的鼓励。近几年来，药物中间体的种类不断扩大，新的制备方法与工艺也获得了很大的发展。因此，感到很有修订再版的必要。

　　本版编写的精神与前版一致，仍以中间体为主线，在保证理论性、系统性、新颖性的基础上，重视实用性和先进性。本版加强了理论知识的阐述，并重点对第一版中重复部分进行了删除和重新编排整理，使内容更为精炼。另外，对化合物的新型合成方法及检测手段进行了更新。需要指出的是，为更联系实际应用，本书在各单元反应中，有针对性地添加了翔实的反应实例，注重它的工艺、方法、技术、控制、分析及检测等，从而使本书具有较强的实用性。

　　本书的修订基本按照“谁撰写谁修订的原则”，第1、4章由吕春绪负责编写修订，第2、3、7章由胡炳成负责编写修订，第5、11、12章由叶志文负责编写修订，第6、13、14章由罗军负责编写修订，第8、9章由李斌栋负责编写修订，第10、15、16章由钱华负责编写修订。

　　由于本书涉及面较宽，限于编者水平，书中疏漏之处在所难免，敬请广大读者批评指正。

　　著者2013年7月

　　第一版前言

　　本书是医药、农药以及兽药（简称“三药”）领域的一本科技专著。到目前为止，国内外尚无一本药物中间体化学方面的专著。

　　药物中间体是国家“三药”重大科技工程的重要组成部分。药物中间体是“三药”发展的支撑及基础。以医药为例：每年世界首次上市的新原料药几十个，其中95%为化学合成药物，是经过上千个医药中间体的研究、开发、合成而最后成为新药的。

　　《药物中间体化学》欲以两大部分为重点，一部分是药物中间体合成反应，另一部分为典型药物中间体合成。以单元反应为主线，特别是硝化反应、控制氧化反应、缩合反应、加氢还原反应、氟代反应等等，通过这些反应制得的化合物多数是重要的药物中间体。

　　杂环化合物、含氟化合物、手性化合物以及生物工程化合物等都是国内外重点攻关的“三药”中间体，有的已经研究成功，有的经过1～2年定会开发成功或中试孵化或转化成生产力。

　　我们是南京理工大学化学工程与技术一级学科、应用化学国家级重点学科的重要支撑力量。江苏省药物中间体工程技术研究中心设在我们学科。我们很多教授一直从事硝化、缩合、环化、氧化等合成反应工作。我们又建有制药工程本科专业。这些都为我们欲出一本《药物中间体化学》奠定坚实的基础。

　　通过江苏省药物中间体工程技术中心的网址，很多药厂及中间体研发、制造企业与我们有很密切的关系及频繁的来往。他们非常希望我们工程中心能在药物中间体合成的理论及工艺上出一本书，能从不同层次、不同侧面解决他们面临的某些问题。这也是我们撰写这么一本书客观上的重要原因。该书将有很好的市场需求。

　　与以往制药工艺学等书相比，它是以中间体为主线，强调它的化学部分，有较强的理论性。我们在反应路线设计、硝化反应、氧化反应、环合反应、氟化反应、手性合成这几个方面进行了较深的科学研究，并取得多项国家级及省部级奖励，并对某些反应（硝化反应）已撰写出科技专著。这使我们撰写的《药物中间体化学》特色非常明显。

　　我们撰写的《药物中间体化学》很多章节是我们科研项目总结（卤化反应中的微波氟化、氧化反应中控制氧化、还原反应中载体加氢还原等）基本是当前科研的重大基础项目、科研攻关项目、自然科学基金等。这些科研任务的完成，就体现在这些新药物中间体制备、最佳工艺路线选择、最佳工艺条件确定等等都是我们的科研实践及科研成果，再加上我们多年来很多硕士生及博士生学位论文的完成，无疑使本书具有新颖性及先进性。

　　我们撰写的这本书尽管是药物中间体化学，但我们非常注重它的工艺、方法、技术、控制、分析及检测等，从而使本书具有较强的实用性。

　　本书可作为学校制药专业的教材或参考书，也可作为应用化学学科硕士生及博士生的教材或参考书，也可供从事“三药”研究、设计、生产以及使用的有关科研、设计人员及工程技术人员参考。

　　本书每章后列出了详细的参考文献，对于需要深入了解该领域的读者，将会有所裨益。

　　本书由吕春绪教授、胡炳成副教授、叶志文副教授、罗军副教授、李斌栋博士、钱华博士撰著。其中第1、4、10、15章由吕春绪撰写，第2、3、7章由胡炳成撰写，第5、11、12章由叶志文撰写，第6，13，14由罗军撰写，第8、9章由李斌栋撰写，第16章由钱华撰写。

　　我们在药物中间体合成科学研究及撰写此书过程中得到中国精细化工专业委员会主任王大全教授、《精细化工》编委会主任许国希教授、西安近代化学研究所朱春华教授、北京理工大学欧育湘教授、南京理工大学迟书义教授、张熙和教授、李伟民教授等的热情指导与真诚帮助，在此深表谢意。

　　蔡春教授、彭新华教授、吕早生教授、程广斌教授、曹阳博士、刘丽荣博士、金铁柱硕士、戴晖硕士、邓爱民硕士、沈祖康硕士以及李霞硕士等为本书作了大量资料及科学实验研究工作，在此一并表示感谢。

　　由于本书涉及面较宽，领域较深，限于本人的学识水平，书中疏漏之处在所难免，敬请读者批评指正。

　　著者2008年1月于南京

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